無菌藥品的普遍定義是要求沒有活體微生物的 存在，為了達到產(chǎn)品中沒有活體微生物,，無菌藥品在 制造過程中需要采取各種方法來去除制品中原有的 微生物和防止制品受到微生物的污染[1],。有許多方法 

可以用來控制微生物的生長、殺滅或去除微生物,，通 常在藥品制造工藝過程中把這些方法分成化學(xué)和物 理兩大類。其中，化學(xué)方法有化學(xué)消毒劑,、氣化雙氧 水,、臭氧和環(huán)氧乙烷等；物理方法有濕熱或干熱滅菌,、 輻射滅菌和過濾除菌等,。 

在無菌藥品的生產(chǎn)中，滅菌溫度,、滅菌時間,、滅菌 設(shè)施等諸多環(huán)節(jié)與藥品質(zhì)量和用藥安全息息相關(guān)。 “欣弗”事件的主要原因是該公司在藥品生產(chǎn)過程中 的違規(guī)操作,，即該公司未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌,，降 低滅菌溫度，縮短滅菌時間,，增加滅菌柜裝載量,，影響 

了滅菌效果。本文就如何合理選擇滅菌方法,，如何保 證滅菌穩(wěn)定,、可靠，同時又不危害自然環(huán)境進行了闡 述,。 

1 **終及非**終滅菌制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)要求 無菌藥品的生產(chǎn)分為**終滅菌和非**終滅菌兩 種類型,。如無菌凍干粉針劑等制劑就屬于非**終滅菌 類型，在生產(chǎn)過程中需采用無菌作業(yè)以確保成品的無 菌狀態(tài),。 

1．1 **終滅菌產(chǎn)品 

在**終滅菌注射劑(如大輸液等)的生產(chǎn)過程中,， 配液、灌裝可在非無菌環(huán)境中生產(chǎn),，而產(chǎn)品灌裝后** 終需通過滅菌措施達到滅菌要求,。比如，**終滅菌的 容量為5OⅡlL以上的大容量注射劑由于直接輸入血 液,，因此在其生產(chǎn)的全過程中應(yīng)采取各種技術(shù)措施防 止微粒,、微生物、內(nèi)毒素污染,，以保證人體用藥安全,。 在藥液配制過程中，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的要求,，設(shè)臵 0．22～O．45 Il m的微孔濾膜過濾器對藥液進行過 濾,，以降低藥液中微生物、微粒的污染,。大輸液所用包 

裝容器,，即玻璃瓶和膠塞應(yīng)按規(guī)定進行清洗,，包括粗 洗、精洗等,。大輸液的滅菌是在灌裝后進行的,，玻璃瓶 

經(jīng)灌裝、扎蓋后,，由專用小車運**雙扉式滅菌柜,。滅菌 

設(shè)施一般可用水浴式滅菌器， 以過熱水為滅菌介質(zhì),， 采用水噴淋方式對灌裝后藥品加熱升溫和滅菌,，滅菌 后以循環(huán)水冷卻。大輸液的滅菌一般應(yīng)按配液批號進 行安排,，同一批號需要多個滅菌柜時，應(yīng)編制亞批號,。1．2 非**終滅菌產(chǎn)品 

采用非**終滅菌方式生產(chǎn)的無菌分裝注射劑一 般是不耐熱且不能進行成品滅菌的藥品,，所以必須特 別強調(diào)藥品生產(chǎn)過程中的無菌操作。其生產(chǎn)作業(yè)區(qū)的 無菌操作與非無菌操作應(yīng)嚴(yán)格分開,，所有從非無菌操 作區(qū)進入無菌操作區(qū)的物料器具必須經(jīng)過嚴(yán)格滅菌,， 生產(chǎn)人員應(yīng)按無菌作業(yè)要求進行人凈程序。如在凍干 粉針劑的生產(chǎn)潔凈室,，原輔料需稱量后被送入藥液配 制(包括濃配,、稀配)問按藥品的要求配制好藥液，藥 液經(jīng)過設(shè)在配液間內(nèi)的2級或3級過濾,，其中必須經(jīng) 過過濾精度為0．22 u m的除菌過濾器后才能送入灌 裝機被灌裝入包裝容器(如西林瓶等),。用于包裝凍干 粉針的西林瓶須從進瓶間轉(zhuǎn)入洗瓶滅菌間，先由純水 和注射用水清洗后,，經(jīng)滅菌(一般采用干熱滅菌法,，隧 

道滅菌裝臵或滅菌柜)再送入灌裝機用于灌裝。而西 林瓶的瓶塞在洗塞間,，經(jīng)飲用水,、純水和注射用水清 洗后，采用蒸汽滅菌,、硅化和干燥后待用,。近年來，膠 

塞清洗,、硅化,、滅菌聯(lián)動的設(shè)備，如自動濕法超聲波膠 

塞清洗機等常用于膠塞的滅菌處理,。西林瓶的鋁蓋在鋁蓋滅菌間經(jīng)清洗,、滅菌后被送入壓蓋機壓蓋。 無菌潔凈生產(chǎn)區(qū)存在多種可能導(dǎo)致污染和交叉 污染的因素，如空氣,、各類介質(zhì),、生產(chǎn)設(shè)施、原輔材料 

包裝材料,、反應(yīng)物,、人員等。進入無菌生產(chǎn)區(qū)的操作人 

員應(yīng)在經(jīng)過手消毒和更換無菌潔凈工作服后才能進 入,；人員退出時,，同樣應(yīng)經(jīng)過手消毒和更換無菌工作 服為一般潔凈工作服。無菌區(qū)與外無菌區(qū)之間運送物 料或工器具用的傳遞柜(窗)均應(yīng)設(shè)有滅菌裝臵嘲,。 2 合理選擇滅菌方法及設(shè)備 2．1 滅菌方法 

無菌制劑藥品生產(chǎn)常用的滅菌方式有物理滅菌 和化學(xué)滅菌兩種方式,。物理滅菌有加熱、輻射,、過濾 等,，化學(xué)滅菌是用化學(xué)品的氣體或蒸氣對藥品、材料 進行滅菌的方法,。選擇滅菌設(shè)備,，要根據(jù)無菌藥品采 用的制造工藝進行確定，如制造無菌藥品有采用無菌 制造和**終滅菌制造兩種工藝,。制造工藝不同,，采用 的滅菌工藝也有所不同。 2．1．1 濕熱滅菌 

滅菌能力強,，**有效,，應(yīng)用也**廣。一般適用于耐 熱藥品,、容器,、培養(yǎng)基、無菌衣,、膠塞以及其他遇高溫 

和潮濕不發(fā)生變化或損壞的物品滅菌,。成型設(shè)備有立 式滅菌鍋、臺式壓力蒸汽滅菌器,、脈動真空滅菌柜,、中 

成藥滅菌柜、多功能安瓿檢漏滅菌柜,、大輸液水浴滅 菌柜等,。 

2．1．2 干熱滅茵 

可去除熱原物質(zhì)，適用于耐高溫但不宜用濕熱滅 菌法滅菌的物品,，如金屬容器,、纖維制品,、固體試藥、 液狀石蠟及玻璃儀器等,。成型設(shè)備有凈化雙扉干燥烘 箱,、西林瓶隧道滅菌器等。 2．1．3 輻射滅菌法 

**常用的為60Co—Y射線輻射滅菌,。適宜于醫(yī)療 器械,、容器、生產(chǎn)輔助用品,、不受輻射破壞的原料藥及 

成品等,。要控制輻射劑量。 2．1．4 氣體滅菌法 #p#分頁標(biāo)題#e#

常用的化學(xué)消毒劑有環(huán)氧乙烷,、氣態(tài)過氧化氫,、 甲醛、臭氧等,。適用于在所選氣體中穩(wěn)定的物品消毒 滅菌,。還需要注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和 殘留毒性,。采用環(huán)氧乙烷時，還應(yīng)考慮泄露實驗,。成型設(shè)備有臭氧,、環(huán)氧乙烷滅菌柜及甲醛、臭氧熏蒸,。 2．1．5 過濾除菌法 

常用于熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌,。如無 菌原料藥、凍干粉針生產(chǎn)除菌,。 

可根據(jù)被滅菌無菌制劑的特性采用一種或多種 方法組合滅菌,，盡可能選用**終滅菌法滅菌。若產(chǎn)品 不適合采用**終滅菌法,，可選用過濾除菌法或無菌生 產(chǎn)工藝達到無菌保證要求,，如可能應(yīng)對非**終滅菌的 產(chǎn)品做補充性滅菌處理(如流通蒸汽滅菌)。 2．2 滅菌設(shè)備 

選用滅菌設(shè)備應(yīng)本著節(jié)能,、滅菌均勻,、速度快、安 全性好,、操作簡單,、性能穩(wěn)定、可靠性好的原則,。所有 

的滅菌方法都應(yīng)經(jīng)過驗證[3],，同樣,，無論采用何種滅 

菌設(shè)備，**后都要驗證其滅菌除熱原的效果,，來確認(rèn) 設(shè)備的適宜性,。 

根據(jù)滅菌工藝要求選擇無菌制劑藥品生產(chǎn)用滅 菌設(shè)備的方法：(1)設(shè)備的設(shè)計和安裝應(yīng)有利于避免 交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護,。全部材 料應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼制作,。氬弧焊焊接，焊縫必須平 整光滑,，彎角應(yīng)圓弧過渡,，材料折邊不能有死角和縫 隙。結(jié)構(gòu)上無盲區(qū),，便于清洗和防止塵埃粒子沉積,。 (2)工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運行。 如隧道式滅菌干燥機,，各段溫度根據(jù)生產(chǎn)工藝要求可 獨立控制和任意設(shè)定,，滅菌加熱段溫度可在300～ 380℃內(nèi)控制，350℃高溫滅菌段運行時間一般≥ 5 min,。滅菌后抗生素玻璃瓶的微粒達到100級潔凈 度要求,、細菌內(nèi)毒素降3個對數(shù)單位以及微生物不得 檢出。又如濕熱和干熱滅菌箱,，膠塞和鋁蓋滅菌箱位 于兩個不同潔凈區(qū)的雙扇門應(yīng)配臵電氣或PLC電腦 控制,，保證各潔凈區(qū)之間的隔離，防止由于誤操作而 引起的不符合GMP的事故發(fā)生,。另外,，干熱滅菌箱的 進、出風(fēng)口需安裝高效過濾器,，防止外界對內(nèi)部的污 染,。 3 結(jié)束語 

無菌制劑原則上是制劑中不含任何活的微生物， 但**無菌既是無法保證也是無法用實驗來證實的,。 實際生產(chǎn)過程是將制劑中微生物存活率下降** SAL≤10 ,。良好的滅菌工藝是無菌制劑的重要保證。 確定滅菌工藝時應(yīng)把無菌制劑的性質(zhì),、滅菌方法的有 效性和經(jīng)濟性,、滅菌后物品的完整性、滅菌介質(zhì)的殘 留量等因素綜合考慮,。