0 引言
2010版GMP附錄1（無(wú)菌(意思：沒(méi)有活菌)藥品）第61條要求：無(wú)菌藥 品應(yīng)當(dāng)盡可能（maybe)采用加熱方式進(jìn)行**終滅菌,。用于無(wú)菌 藥品生產(chǎn)的部分輔助物料(在生產(chǎn)過(guò)程(guò chéng)中會(huì)與藥品直接 接觸,，因此同樣需要滅菌,。濕熱滅菌是眾多滅菌方式中 **為經(jīng)典的方法,，其通過(guò)與飽和蒸汽直接接觸而實(shí)現(xiàn) 滅菌，濕熱蒸汽的能量通過(guò)傳導(dǎo)或?qū)α髯饔脗鬟f熱量,。 對(duì)于無(wú)菌藥品生產(chǎn)中的過(guò)濾器,、膠塞,、膠管,、無(wú)菌衣,、不 銹鋼器皿、培養(yǎng)基,、清潔用品等物品來(lái)說(shuō),，要獲得可重 復(fù)和可預(yù)測(cè)無(wú)菌保證的** 大障礙是物品中有潛在的 空氣，參照“濕熱滅菌程序 決策樹”（圖1）,，可以采用脈 動(dòng)真空程序進(jìn)行滅菌,。 脈動(dòng)真空滅菌器具有 滅菌時(shí)間短、滅菌效果可 靠,、干燥徹底,、不污染環(huán)境,、 不破壞產(chǎn)品表面、容易控制 和重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn),，已被廣 泛應(yīng)用于制藥廠,、實(shí)驗(yàn)室等 對(duì)物品的無(wú)菌處理。同時(shí),， 因?yàn)楸粶缇锲分苯踊蜷g 接作用于人體，存在不同程 度的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn),，所以應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)脈動(dòng)真空滅菌器進(jìn)行應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分 析,，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，以保證企業(yè)生產(chǎn)的安全,，使得產(chǎn) 品質(zhì)量能夠得到控制,。 在脈動(dòng)真空滅菌器的運(yùn)用過(guò)程中，有幾大因素會(huì) 直接影響其應(yīng)用安全和應(yīng)用效果,，分別為設(shè)備本身的 適用性,、滅菌工藝的可靠性、人員操作的標(biāo)準(zhǔn)性,、有計(jì) 劃的維護(hù)保養(yǎng)和設(shè)備的再驗(yàn)證(Experimental)5個(gè)方面,。 下面針對(duì)脈動(dòng)真空滅菌器的不同影響因素進(jìn)行風(fēng) 險(xiǎn)分析，并采取相應(yīng)的措施加以防范,將其控制在可接 受的范圍內(nèi),。
1 滅菌設(shè)備的適用性與驗(yàn)證
若滅菌設(shè)備不適用,，將導(dǎo)致設(shè)備的執(zhí)行能力達(dá)不 到滅菌工藝各參數(shù)的控制要求，達(dá)不到滅菌效果,。因 此,，在設(shè)備正式使用前，應(yīng)shou先對(duì)設(shè)備進(jìn)行各項(xiàng)確認(rèn),。
1.1 設(shè)計(jì)(design)確認(rèn) 在選用蒸汽滅菌器時(shí),，shou先應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的工藝，主 要是裝量的大小,、滅菌溫度與時(shí)間的可控制性,、滅菌程 序的可選擇性、滅菌時(shí)腔室內(nèi)溫度的一致性,、升溫與降 溫速率的穩(wěn)定性,、控制及記錄系統(tǒng)的可靠性等來(lái)考慮 蒸汽滅菌器的選型，以符合預(yù)定用途和GMP要求,。
1.2 安裝確認(rèn) 其安裝確認(rèn)包括：
　?。?）對(duì)滅菌器的技術(shù)資料進(jìn)行確認(rèn)，包括設(shè)備圖 紙,、使用說(shuō)明書,、設(shè)備安裝圖、電器(Electric appliances)原理及接線圖、材質(zhì) 報(bào)告,、產(chǎn)品質(zhì)量保證書,、驗(yàn)證書等，為滅菌器的設(shè)計(jì)質(zhì) 量提供書面保證,；
　?。?）對(duì)設(shè)備的合理性進(jìn)行確認(rèn)，如檢測(cè)設(shè)備制作,、 安裝是否正確,，是否符合設(shè)計(jì)要求等；
　?。?）對(duì)與設(shè)備相連的公用系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn),，如檢查與 設(shè)備相連的管路有無(wú)滲漏，使用的材質(zhì)是否符合設(shè)計(jì) 要求,，設(shè)備的電源連接是否正確,，接地保護(hù)是否齊全等。 正確安裝滅菌設(shè)備,，不僅對(duì)其性能的正常發(fā)揮起 著重要作用,，而且能有效防范因不規(guī)范的安裝給人們 的生命及財(cái)產(chǎn)安全帶來(lái)的危險(xiǎn)。
1.3 運(yùn)行確認(rèn) 通過(guò)各不同系統(tǒng)及整體設(shè)備的實(shí)際運(yùn)轉(zhuǎn),，證明其 工作性能符合規(guī)定的范圍,、工藝要求。其運(yùn)行確認(rèn)包括：
　?。?）對(duì)脈動(dòng)真空滅菌器的控制儀表及記錄儀進(jìn)行 校準(zhǔn)和測(cè)試,；
　　（2）控制器動(dòng)作的確認(rèn),；
　?。?）空載情況下確認(rèn)設(shè)備各部分功能正常，符合設(shè) 計(jì)要求,；
　?。?）進(jìn)行設(shè)備運(yùn)行實(shí)驗(yàn)，確認(rèn)整體設(shè)備中的每一個(gè) 系統(tǒng)或單元都能在設(shè)定的程序中正確地協(xié)調(diào)運(yùn)作,，與 操作說(shuō)明書相符,；（5）滅菌器的操作、維修的方便性和合理性及設(shè)備 的安全性的確認(rèn),。 運(yùn)行確認(rèn)的目的是為確定滅菌程序的控制參數(shù)提 供依據(jù),，并根據(jù)被滅菌品的種類、待滅菌品的性質(zhì)及裝 載方式等影響(influence)滅菌效果的因素來(lái)設(shè)定滅菌程序,。
1.4 性能確認(rèn) 在脈動(dòng)真空滅菌（fungus)器安裝測(cè)試合格,、現(xiàn)場(chǎng)和公用工 程外接條件完備的情況下,，開始進(jìn)行脈動(dòng)真空滅菌器 的性能確認(rèn)。由于不同材質(zhì)的物品其滅菌效果不同,，應(yīng) 按照物品的材質(zhì),、滅菌的難易程度進(jìn)行分類，設(shè)置相應(yīng) 的滅菌程序分別進(jìn)行確認(rèn),。其性能確認(rèn)包括：
　?。?）BD試驗(yàn)：檢查高真空多孔物本身及其滅菌器 腔室內(nèi)的空氣是否成功排除；
　?。?）氣密性試驗(yàn)：檢測(cè)在排除空氣的過(guò)程中,，滲入 滅菌腔室的氣體不應(yīng)干擾蒸汽的滲透，并且在干燥過(guò) 程中不會(huì)受到二次污染,；
　　（3）熱分布試驗(yàn)：確認(rèn)滅菌室內(nèi)的溫度均勻性和滅 菌介質(zhì)的穩(wěn)定性,，測(cè)定滅菌腔室內(nèi)不同位置的溫差狀 況,，確定可能存在的冷點(diǎn)，為熱穿透提供依據(jù),；
　?。?）熱穿透試驗(yàn)：確定滅菌室裝載中的“**冷點(diǎn)”， 并確認(rèn)該點(diǎn)在預(yù)定的滅菌程序中獲得足夠的無(wú)菌保證 值,，確?！?*冷點(diǎn)”達(dá)到足夠的殺滅效果；
　?。?）微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：用微生物指示劑來(lái)進(jìn)一步確 認(rèn)在不同裝載時(shí),，冷點(diǎn)處的滅菌物品達(dá)到滅菌水平。 只有符合安裝,、運(yùn)行和性能確認(rèn)要求的脈動(dòng)真空 滅菌器方可投入使用,。
2 滅菌工藝
2.1 夾套蒸汽溫度 夾套蒸汽溫度是滅菌程序的重要參數(shù)。夾套溫度 過(guò)高,，超熱蒸汽遇到消毒物品時(shí)不能凝結(jié)成水,，不能釋 放潛熱，對(duì)滅菌不利,；夾套溫度過(guò)低,，蒸汽穿透性弱，影 響滅菌效果,。 防范措施：確認(rèn)純蒸汽質(zhì)量,，控制夾套蒸汽溫度和 滅菌腔室溫度，以保持其溫度相近,。
2.2 真空脈沖次數(shù) 真空脈沖是滅菌程序的關(guān)鍵因素,。真空不足或排 出空氣(Basin air)階段出現(xiàn)泄漏,，導(dǎo)致待滅菌物品(article)本身及滅菌器 腔室內(nèi)(indoor)的空氣不能完全排空，不能達(dá)到滅菌效果(xiàoguǒ),。 防范措施：提高真空度,，抽真空＞-0.07 MPa；增加 **3個(gè)真空脈沖,。
2.3 腔室加熱時(shí)間 若腔室加熱時(shí)間延長(zhǎng)也意味著平衡(balance)時(shí)間延長(zhǎng),，反 映了去除空氣(Basin air)或加熱能力的不足，影響滅菌效果,。 防范措施：確認(rèn)物品正確擺放,，防止擠壓；優(yōu)化裝 載方式,，盡量選用同類物品一起滅菌,；裝載物品時(shí)，上 下左右應(yīng)交叉錯(cuò)開,，使蒸汽容易穿透,；大包放上層，小 包放下層,；若有不同類物品放一起,，應(yīng)以較難達(dá)到滅菌 物品所需的溫度和時(shí)間為準(zhǔn)。
2.4 滅菌時(shí)間 滅菌時(shí)間是重要的工藝參數(shù),。殺滅微生物所需的 時(shí)間,，可用于評(píng)價(jià)不同滅菌工藝或某一滅菌過(guò)程中溫 度波動(dòng)等對(duì)滅菌效果的影響。 防范（解釋:防備,、戒備)措施：進(jìn)行驗(yàn)證活動(dòng),；確認(rèn)計(jì)時(shí)器的校準(zhǔn)；滅 菌時(shí)間內(nèi),，密切關(guān)注壓力,、溫度（temperature)的變化，及時(shí)調(diào)節(jié)進(jìn)氣 量,，保持壓力,、溫度在可控波動(dòng)范圍內(nèi)，滅菌過(guò)程中如 有壓力,、溫度下降(descend),，應(yīng)重新升溫升壓，重新計(jì)時(shí),。
2.5 滅菌溫度 滅菌溫度是重要的工藝參數(shù),。2010版GMP附錄1規(guī) 定：濕熱滅菌標(biāo)準(zhǔn)的F0值≥8，則滅菌效果達(dá)到可接受 標(biāo)準(zhǔn),，表明滅菌柜**冷點(diǎn)達(dá)到設(shè)計(jì)要求,，也表明滅菌在 設(shè)計(jì)操作程序的可控制范圍內(nèi),。 防范措施：進(jìn)行驗(yàn)證活動(dòng)；確認(rèn)溫度探頭的校準(zhǔn),； 確認(rèn)滅菌柜**冷點(diǎn),；滅菌程序驗(yàn)證中必須選用適當(dāng)?shù)?溫度監(jiān)控設(shè)備，測(cè)溫元件精度應(yīng)達(dá)到±0.5 ℃,，測(cè)溫元 件在試驗(yàn)前后應(yīng)在0 ℃和121 ℃ 2個(gè)點(diǎn)分別進(jìn)行校準(zhǔn),； 驗(yàn)證中使用的標(biāo)準(zhǔn)溫度計(jì)必須經(jīng)計(jì)量管理部門認(rèn)可； 選擇多個(gè)測(cè)溫點(diǎn)監(jiān)控滅菌器內(nèi)不同位置的溫度變化,； 選用數(shù)字顯示并配有打印機(jī)的多點(diǎn)溫度記錄儀,。
2.6 滅菌階段溫度波動(dòng)值 滅菌階段溫度波動(dòng)值是重要的控制參數(shù)。高壓滅菌器系列產(chǎn)品是利用壓力飽和蒸汽對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行迅速而可靠的消毒滅菌設(shè)備,，適用于醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè),、科研、農(nóng)業(yè)等單位,，對(duì)醫(yī)療器械,、敷料、玻璃器皿,、溶液培養(yǎng)基等進(jìn)行消毒滅菌，是理想的設(shè)備,。溫度波動(dòng)過(guò)大,，對(duì)滅菌不利。 防范措施：規(guī)定波動(dòng)范圍下限應(yīng)為設(shè)定的滅菌溫 度,，上限應(yīng)不超過(guò)滅菌溫度+3 ℃,；監(jiān)控并記錄滅菌過(guò) 程腔室溫度的變化，若跌破設(shè)定滅菌溫度,，需重新升 溫,，重新計(jì)時(shí)。
2.7 滅菌期間腔室壓力 滅菌期間腔室壓力不穩(wěn),，會(huì)引起溫度波動(dòng),，影響滅 菌效果，同時(shí)引發(fā)滅菌器的使用安全隱患,。 防范措施：確認(rèn)壓力探頭的校準(zhǔn),；電磁閥自動(dòng)控制 腔室壓力；有計(jì)劃進(jìn)行各類儀表,、閥門的維護(hù)保養(yǎng)工 作,，使其保持良好的工作(gōng zuò)狀態(tài)。
2.8 裝載探頭**低F0值 F0值是對(duì)滅菌能力的評(píng)價(jià),， F0值達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn),， 表明滅菌是在設(shè)計(jì)操作程序的可控制范圍內(nèi),。 防范措施：選用帶有F0值計(jì)算功能的滅菌器，直觀 評(píng)價(jià)滅菌效果,。
2.9 干燥時(shí)間 干燥時(shí)間是重要的控制參數(shù),。高壓滅菌鍋適用于醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)，科研,，農(nóng)業(yè)等單位,，對(duì)醫(yī)療器械，敷料,，玻璃器皿,，溶液培養(yǎng)基等進(jìn)行消毒滅菌，是理想的設(shè)備,。手提式高壓滅菌鍋是食品廠,、飲用水廠辦QS、HACCP認(rèn)證的**檢驗(yàn)設(shè)備.若干燥時(shí)間不夠,，則 被滅菌(Sterilization)物品上的冷凝水或殘留潮氣不能完全除去,，導(dǎo) 致微生物滋生，影響滅菌效果,。 防范措施：確認(rèn)計(jì)時(shí)器的校準(zhǔn),；采用真空干燥，縮 短干燥時(shí)間,，提高干燥效率,。
3 人員操作
脈動(dòng)真空滅菌器是高風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備，沒(méi)有一定的安全管 理知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí),，以及不規(guī)范操作控制或不熟練操作,， 都將會(huì)影響設(shè)備的安全使用、使用壽命和滅菌效果,。 因此,，要對(duì)責(zé)任心強(qiáng)、工作認(rèn)真的員工進(jìn)行培訓(xùn),， 以取得壓力容器操作作業(yè)人員證和特種設(shè)備安全管 理作業(yè)人員證,。對(duì)具有上崗證的操作人員進(jìn)行滅菌器 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和風(fēng)險(xiǎn)安全知識(shí)培訓(xùn)，使他們充分熟悉 滅菌器的結(jié)構(gòu)特征,、滅菌原理,、基本性能和設(shè)置參數(shù)， 熟練掌握(熟知并能運(yùn)用) 滅菌器的正確使用方法,，特別要掌握保證設(shè) 備正常運(yùn)行的各項(xiàng)安全管理規(guī)定,，提高風(fēng)險(xiǎn)防范意識(shí)。 同時(shí),，員工要進(jìn)行操作實(shí)習(xí),，正確操作滅菌器,，了解滅
菌器常見(jiàn)問(wèn)題及解決方法，保證滅菌器安全有效運(yùn)行,。
4 維護(hù)保養(yǎng)
為使設(shè)備安全有效地運(yùn)轉(zhuǎn),，設(shè)備的日常維護(hù)保養(yǎng) 工作也很重要。
4.1 真空泵 真空泵出現(xiàn)故障或真空壓力小,，滅菌（fungus)室內(nèi)達(dá)不到 真空度要求,，不能排盡空氣。要求工作過(guò)程中不斷補(bǔ)充 用水,，控制水溫水壓,，保持水流量；進(jìn)行日常巡檢,，視客 觀情況及時(shí)更換部件,。
4.2 安全閥 安全閥出現(xiàn)故障，超壓時(shí)未能自動(dòng)開啟,，引發(fā)設(shè)備 和人身安全事故,。應(yīng)當(dāng)每半年將其手把抬起幾次，以防 止動(dòng)作失靈,；每年校驗(yàn)1次,，校驗(yàn)合格后貼上標(biāo)簽在有 效期內(nèi)使用(use)，無(wú)相應(yīng)資質(zhì)人員不得私自拆卸校驗(yàn),。
4.3 壓力表 壓力表出現(xiàn)故障或不準(zhǔn),，造成顯示壓力與實(shí)際壓 力不符，引發(fā)安全和質(zhì)量事故,。要求使用前檢查壓力表 指示是否正常,，使用后檢查壓力表在蒸汽排盡時(shí)是否 歸零,；定期校驗(yàn),。
4.4 溫度傳感器 溫度傳感器出現(xiàn)故障或不準(zhǔn)，使顯示溫度與實(shí)際 溫度不符,，影響滅菌效果,。應(yīng)定期校驗(yàn)并確認(rèn)在校驗(yàn)有 效期內(nèi)使用。 
4.5 電磁閥(magnet valve ) 電磁閥出現(xiàn)故障,，未能穩(wěn)定滅菌室內(nèi)(indoor)壓力,、溫度， 或波動(dòng)幅度較大,，影響滅菌質(zhì)量,。要求每季度檢查1次 管道中是否有異物并清理，防止管道中因雜質(zhì)影響其 開啟和關(guān)閉,。
4.6 疏水閥 疏水閥出現(xiàn)故障,，使積水不能正常排出,，影響滅菌 效果。高壓滅菌鍋又名高壓蒸汽滅菌鍋,，可分為手提式滅菌鍋和立式高壓滅菌鍋,。利用電熱絲加熱水產(chǎn)生蒸汽，并能維持一定壓力的裝置,。主要有一個(gè)可以密封的桶體,，壓力表，排氣閥,，安全閥,，電熱絲等組成。應(yīng)每季度打開疏水閥清理1次,；在正常狀態(tài)下,，如 發(fā)現(xiàn)溫度與壓力對(duì)應(yīng)值相差較大時(shí)應(yīng)進(jìn)行校驗(yàn)，讀數(shù) 不符時(shí)應(yīng)及時(shí)更換,。
4.7 密封圈 密封圈磨損或泄漏,，門周圍漏氣，腔室內(nèi)(indoor)達(dá)不到滅
菌溫度,，影響滅菌效果,。檢查密封圈是否平整無(wú)裂縫； 未滅菌時(shí)打開前門,，以防密封圈長(zhǎng)期壓縮變形而影響 密封性能和使用壽命,。
4.8 各類管道(Conduit)控制閥門 閥門出現(xiàn)故障或泄露，達(dá)不到設(shè)定工作壓力,，影響 工作進(jìn)行和滅菌效果,。要求日常巡檢，準(zhǔn)備備件,；建立 季度或年度維護(hù)計(jì)劃,。
5 再驗(yàn)證
正常運(yùn)行狀態(tài)的脈動(dòng)真空滅菌器每年進(jìn)行1次再 驗(yàn)證，以證明滅菌程序無(wú)偏離趨勢(shì),。若出現(xiàn)重大變更,， 如改變裝載狀態(tài)、改變滅菌時(shí)間,、更換滅菌物品以及進(jìn) 行重大維修項(xiàng)目后,，均要進(jìn)行再驗(yàn)證，以證明各種變更 對(duì)已驗(yàn)證的滅菌系統(tǒng)的滅菌效果無(wú)不良影響,。
6 結(jié)語(yǔ)
在無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè),，脈動(dòng)真空滅菌器的使用頻 率極高，應(yīng)對(duì)脈動(dòng)真空滅菌器實(shí)行應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理(Risk management)，嚴(yán)格 執(zhí)行規(guī)范化操作,，針對(duì)常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素,，采取有效的防 范措施，以期運(yùn)行正常,，保證生產(chǎn)正常進(jìn)行,。